1总 则

1.1抗肿瘤药物临床研究的目的，是考察该药物在人体所引起的生物学效应，特别是对肿瘤的疗效及对人体的毒副作用，从而评价该药有无临床使用价值。
1.2本指导原则根据我国《药品临床试验管理规范》及抗肿瘤药物的特殊性，制定出临床试验及评价的实施细则。
因大部份抗肿瘤药物往往具有致畸，致癌和致突变作用，不宜在正常人体进行试验，因此，包括I期试验在内，受试者应为癌症病人。
1.3负责抗肿瘤药物临床试验与评价的医院，应具备以下条件：
1.3.1设有专门从事肿瘤药物治疗及临床研究的肿瘤内科。抗肿瘤药物临床研究与评价，应由肿瘤内科承担。
1.3.2肿瘤内科有对癌症药物治疗有经验并具有临床科研能力的副主任医师以上人员，能负责临床试验方案的设计、督导及总结，并具有专科医师、护士及技术人员，在负责人指导下从事具体工作。
1.3.3从事抗肿瘤药物临床试验与评价的医院，应对参与本项工作的医护人员分别进行必要的培训以保证试验的质量，并建立能进行血药浓度监测及药代动力学研究等实验室以提高临床研究水平。
1.3.4具有观察疗效及毒副反应的必要设备，包括影象学检查设备（X线包括体层摄影、超声扫描、核素扫描、CT扫描设备、最好具有MRI设备）、纤维内镜以及监测血象及肝、肾、心、肺功能的条件。
1.3.5具有必要时进行抢救的设备和能力。
1.3.6有足够病例来源及充分的试验病床。
1.3.7上述负责抗肿瘤药物临床试验与评价医院的条件与资格，由国家药品监督管理局组织审核认定。
1.4 受试者
1.4.1 经病理组织学证实（或肯定的细胞学诊断），或有可靠的肿瘤标记，可肯定诊断的癌症患者。其组织学及／或细胞学标本须保存备查。
1.4.2受试者应为缺乏常规有效治疗方法者或经常规疗法失败或复发患者。对已有明确有效的治疗方案，应用该方案有可能治愈或明显延长生存期者，不允许为进行新药临床试验而延误患者的有效治疗。
1.4.3 受试者的体力状况（Performance status）在ZPS 0至2级或KPS 60分以上（附件一），预计生存期在2个月以上。
1.4.4 II、III期试验的受试者必须具有可测量的肿瘤病灶，或其它可靠的客观疗效评定指标。
1.4.5 妊娠期及哺乳期的妇女不作为受试者。
1.4.6 除特殊目的（例如儿童特殊肿瘤治疗药物）外，一般不选择儿童作为受试者。
1.5 临床试验开始前，应由研究者或其指定的代表向受试者说明有关临床试验的详细情况，包括试验目的、过程与期限、检查操作、受试者预期可能的受益和可能发生的风险与不便，并征求患者意见是否自愿参加该项临床试验。对无能力表达同意的受试者，应向其法定代理人提供上述介绍与说明。获得同意后，由受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并注明日期。
1.6 在试验及评价抗肿瘤新药中，应充分考虑到此类药物的特殊性。现阶段所使用的抗肿瘤药物大多为细胞毒类药物，在治疗剂量下毒副反应在所难免，应着重考察疗效与毒副反应之间的关系，亦即在可耐受剂量及产生可逆性毒性的剂量范围内，是否能取得疗效，不应因某些方面的毒副反应而轻易否定其临床使用价值。同时，也不应因致畸、致癌或致突变作用而否定其对癌症治疗的价值，因恶性肿瘤的自发消退十分罕见，在考察药物对恶性肿癌的客观疗效时，一般可不设对照组，但在考察新药是否优于已知抗肿瘤药，以及是否适宜作为第一线治疗药物时，应与已知抗肿瘤药物对比。

2 I期临床试验：人体初始研究。主要通过递增剂量考察毒性。

2.1 目的
2.1.1 考察人体对药物的耐受性，判断药物的急性毒性特别是剂量限制性毒性（DLT）、毒性的可逆程度、毒性与剂量及与治疗时间的关系。
2.1.2 进行人体药代动力学研究。
2.1.3 从上述两项观察结果，推算合理的剂量及用药方案。
2.1.4 本期研究虽并不期望对疗效作出评价，但也容许对可能出现的疗效作初步观察。
2.2 进行I期临床试验的条件
2.2.1 完成临床前研究，并符合《新药审批办法》的规定。
2.2.2 已由申办者向国家药品监督管理局申报进行临床试验并获得批准。
2.2.3  已选定合格的负责临床研究的医院及研究人员。
2.2.4 已经临床单位的医学伦理委员会审查同意。
2.2.5 研究人员在充分了解该新药的临床前药理、毒理试验结果的基础上，已制定周密的I期临床研究计划。
2.2.6 已取得受试者的书面知情同意书。
2.3 受试者
2.3.1 应选择癌症患者，符合本指导原则第1.4项规定的标准，但不一定要求有可测量的肿瘤病灶。
2.3.2 受试者应无明显的主要内脏器官的功能障碍。
2.3.3 受试者如过去曾用过抗肿瘤治疗，应在以往治疗的影响消除后才接受试验，通常至少须间隔4周以上。
2.3.4 要求病例数20至30例。
2.4 给药剂量
2.4.1 初试剂量
确定初试剂量应十分慎重，要在确保受试者安全的前提下，在较短的时间内完成试验，应参照动物试验剂量由有经验的临床药理研究人员与临床医师研究决定，一般来说，可以大动物的最低毒性剂量MTD（按体表面积计算）的1/5~1/3或按小鼠LD10的1/10(mg/m2)作为初试剂量，同时根据动物试验资料拟定试用疗程，每例同一剂量至少要用一至二个疗程。
2.4.2 剂量的递增
按初试剂量及疗程给药（每一剂量级3例），至少经2至4周观察，如无毒性反应可在以后的试验中递增药量或延长疗程，但不得在同一受试者重复试验，以免发生累积毒性。剂量递增的幅度，可参照药物活性和安全范围的大小加以规定。剂量递增的限度，应到出现尚可耐受的限制性毒性为止。要特别注意有些药物有可能出现迟发毒性。
通常可采用改良Fibonacci法，即在初试剂后，依次按100％，67％，50％，33％，33％，33％……递增试验剂量。每剂量级试用3例。如无DLT出现，升至次一剂量级。如该剂量级有1例出现DLT，同一剂量再作3例，如不出现DLT，可升至次一剂量级，反之，如仍出现DLT，停止升量。如某一级出现2例DLT，停止升量。
2.4.3人体最大耐受剂量（MTD）
通常，在某一剂量级出现WHO II级毒性时，可在同一剂量组增加例数及递增剂量，直至MTD。一般以50％以上病人出现WHO II级毒性，<20％病人出现WHO III度毒性的剂量，视为MTD
2.5 观察项目
2.5.1 按本原则附件四的指标和毒性分级标准全面观察药物对机体各系统的影响及可能出现的毒副反应，对动物试验所提示的毒性，应作仔细的专项观察，但也要注意可能出现临床前研究未能预计的毒性。
2.5.2 如受试病人具有可测量肿瘤病灶，可同时初步观察疗效。
2.5.3 药代动力学研究
研究药物进入人体后的吸收、分布、排泄等情况，着重研究单剂给药时的药代动力学，尽可能采用灵敏的检测技术，测定给药后不同时间的血药浓度，并得出有关参数和了解血药浓度与疗效，毒性的关系以及口服药物的生物利用度。对半衰期长的药物，应注意观察药物的积累作用。详见药代动力学研究指导原则。
2.6 I期临床试验报告，应包括以下各项：
2.6.1 临床前研究综述报告。
2.6.2 受试者的选择标准、剔除标准、例数及其他一般资料。
2.6.3 药代动力学研究资料。
2.6.4 临床观察资料，包括人体耐受性、最大耐受剂量（MTD）、对主要器官的作用、剂量限制性毒性（DLT）以及应采取的预防措施。
2.6.5 作出是否适宜进行II期临床试验及应注意事项的意见。推荐II期临床试验适用剂量，通常为MTD减低一个剂量级。
2.6.6 所有参与试验的病例均须纳入总结，中途退出或总结时剔除的病例须说明原因，如有试验中死亡或出现严重毒性反应病例，应作详细个案报告。对死亡病例应查明死因，着重考察与试验药物的关系。

3 II期临床试验

3.l 目的
3.1.1 考察受试药物对一系列目标肿瘤是否具有客观抗肿瘤活性，并淘汰无效品种。
3.1.2 考察受试药物在特定病例群体中的有效率，并注意疗效与剂量及给药方案的关系。
3.1.3 进一步考察药物的不良反应。
3.2 进行II期临床试验的条件
3.2.1 已完成临床前研究及I期临床研究，对药物的药代动力学特征，人体耐受性、对主要器官的作用与毒性特别是剂量限制性毒性已有初步了解。
3.2.2 己制定周密的II期临床试验计划。
3.2.3 有受试者的书面知情同意书。
3.3 II期临床试验受试者的选择：基本上同1.4项
3.3.1 选择一系列目标肿瘤，受试者的临床情况（例如病期、PS）应尽可能具有均一性。
3.3.2 II期试验的例数取决于肿瘤种类的多少和药物可能达到的疗效水平。
每一种病例数应不少于14例。如14例均无客观疗效，即可中止该瘤种的临床试验。如出现有效病例，可增加至30～50例，并测算有效率。如有效率>20%，或出现CR病例，尚可进一步扩大试验例数。
3.4 研究设计与实施 
3.4.1 用药剂量及给药方案应根据I期临床试验所获得的资料，由研究者在方案中事先拟定。并说明出现毒性反应时应如何修饰剂量。
3.4.2 事先确定病例选择指标、排除指标、剔除指标、剂量调整与停药指标。
3.4.3 为考察新药对目标肿瘤的客观疗效，应尽可能采用单药治疗观察。标明不可同时使用的药物。
3.4.4 如该肿瘤并无标准有效治疗方法及药物，应尽可能选用过去未经化疗的病例作为受试对象。但如已有有效治疗方法或药物，只能选用标准有效治疗失败的病例作为受试对象。
3.4.5 疗效判断应包括以下指标：客观疗效、主观症状变化、缓解持续时间、病变进展时间（TTP）、总生存期、治疗后无病生存期等。但着重观察药物的客观疗效和缓解时间，其他指标不作为申报必备材料。疗效判断采用本原则附件二、三规定的标准。
在所有的临床试验中，负责影像学诊断及报告的医师不宜了解试验的情况，以保证影象学诊断及测量的客观性，负责临床测量可见病灶的医师也尽可能不了解试验的设计。
3.4.6 本阶段临床试验可在一所或几所医院进行，但应有指定的负责单位及主要研究者。
3.4.6 本阶段试验中所见的毒性作用，同样必须按照本原则附件四的分级标准认真登记，并注意毒性反应与剂量的关系及停药后毒性的消除情况。应注意考察在可耐受或可恢复毒性的剂量条件下取得疗效的可能性。附件四中未包含毒副反应，可参照附件五NCI的Common Toxicity Criteria评价及分度。
3.5 II期临床试验的结束及总结
3.5.1试验计划完成后，本期临床研究即可结束。在下述情况下可以提前结束：
·出现I期试验中未被发现的，与试验药物有关的不可接受的毒性反应。
·出现累积毒性的证据，不适宜继续用药者。
3.5.2 II期临床试验的总结报告，应包括全部受试病例的所有资料（包括性别、年龄、病期、肿瘤的组织学类型、肿瘤的部位及侵犯范围、患者的活动状态、初治或复治、以往的冶疗方法和对治疗的反应等），对新药对所试肿瘤的有效率，疗效及毒副反应与剂量的关系，该药是否有可能成为有应用价值的抗肿瘤药作出初步评价，并对III期临床试验的对象及应注意事项提出建议。
3.5.3在总结中应作出明确结论：
·对目标肿瘤明显有效或无效。
·观察到的急性及亚急性毒性，包括累积毒性。是否可以耐受。
·品种是否应淘汰，或可能继续研究开发，进行III期临床试验。
·提出III期临床试验最恰当的适应症、剂量及给药方案。

4 III期临床试验――疗效证实研究

本期临床试验，系通过对照研究，以及通过更大系列病例观察，对II期临床试验中确定的有抗肿瘤活性的药物，是否对癌症患者具有确切疗效。

4.1 III期临床试验的评价指标（Study End Points）按重要性依序，包括：
有效率（Response Rate）
缓解期（Response Period）
进展时间（Time to Progression）
有可能时应进一步提供下述指标：
·无病生存时间（Disease Free Survival）
·总生存时间（Overall Survival）
（亦可包括）症状控制及生活质量评价
4.2 III期临床试验应同时进一步评价药物的不良反应，包括：
急性毒性，特别注意早期临床研究不易发现的少见事件（如过敏反应）
亚急性及慢性毒性，以及累积性毒性
4.3 III期临床研究的类型：可包括单药研究及联合用药研究
单药III期临床研究，可包括以下对照研究
·新药治疗与该肿瘤标准治疗方法（或药物）的对比
·新药治疗与对症支持治疗（Best Supportive Care）的对比，（如伦理学考虑适当）。
联合治疗III期临床研究，可包括：
·新药X与已知有效药物A联合（即X＋A）与单用A对比
·用新药X取代某一有效联合化疗方案中某一已知药物，与该联合化疗方案对比（即A＋B＋C与A＋B＋X对比）。
4.4 III期临床试验的设计
III期临床试验的性质系对比研究，应采用随机选择对照的设计，所采用的随机方法应在方案中阐明。
对入选肿瘤的种类、病期、过去治疗、并用治疗方法及入选病人的入组标准和排除标准，均应在试验方案中一一界定清楚。
III期临床试验所需病例数，一般试验组要300例以上，具体可根据两对照组预期疗效观察终点的差异所需最低例数，由统计学家推定。
4.5 III期临床试验结论  应在试验结束时作出明确结论，包括：
受试药物在试验对象的疗效（以规定的观察终点为指标）
受试药物的安全性，包括累积毒性及意外毒性
与对照组比较，新药的相对疗效/毒性评价。
附件一 受试者体力状况（Performance Status）：KPS及ZPS 
附件二 缓解期、生存期计算方法 
附件三 实体瘤疗效标准 
附件四 抗肿瘤药物急性及亚急性毒性分度标准 
附件五 美国NCI制订的Common Toxicity Criteria 
缓解时间
CR（完全缓解）：自开始判定CR起至肿瘤开始出现复发的时间
PR（部分缓解）：自开始判定PR起至肿瘤两径乘积增大到治疗前1/2以上的  时间。
总生存时间：从开始化疗至死亡的时间或末次随诊时间（注明是否仍生存）。
无病生存时间：CR患者从开始化疗至开始复发或死亡的时间（未取得CR者无此项指标）。
病变进展时间（TTP）：所有入组病人从开始化疗至出现PD的时间。
附件三  实体瘤的疗效标准
一.可测量病灶（CT或MR病灶≥1cm直径，临床及其他影像学检查病灶直径≥2cm）
CR  可见病变完全消失，超过一个月。
PR  肿块缩小50％以上，时间不少于四周。
测量可采用单径或双径测量：
1.双径测量：
①单个病变：肿瘤面积（指肿块两个最大垂径的乘积）缩小≥50％。
②多个病变：多个肿块两最大垂径乘积之和减少50％以上。
2.单径测量：线状肿块测得数值减少50％以上。
NC  肿块缩小不及50％或增大未超过25％。
PD  一个或多个病变增大25％以上或出现新病变。
二.不可测量病变
CR  所有症状、体征完全消失至少四周。
NC  病情无明显变化至少四周，肿瘤大小估计增大不到25％，减少不足50％。
PD  新病灶出现或原有病变估计增大≥25％。
三.骨转移
CR  X线及扫描等检查，原有病变完全消失，至少四周。
PR  溶骨性病灶部分缩小、钙化或成骨病变密度减低，至少四周。
NC  病变无明显变化。由于骨病变往往变化缓慢，判定NC至少应在开始治疗的第八周后。
PD  原有病灶扩大及/或新病灶出现。
注：CR (complete response) 完全缓解
PR (partial response) 部分缓解
NC (no change) 无变化
PD (progressive disease) 进展
判为CR、PR时病人应无新病变出现，任何病变无进展。
骨折、压缩性骨折及其愈合情况，不作为评价骨转移疗效的单一指标。

四.恶性胸水
并有恶性胸水的癌症患者，评价疗效时，胸水作为不可测量病变。专门治疗恶性胸水的药物，评价疗效时，须注意排除抽吸或引流胸水的影响。